04/09/2024
Patrones de envejecimiento cerebral en una cohorte grande y diversa de 49.482 personas.
La Medicina de Precisión aspira a curar la enfermedad particular de cada individuo con tratamientos personalizados y, aunque todavía no se reconoce como enfermedad, el envejecimiento está detrás de todas las enfermedades.
El 15 de agosto de 2024, un equipo de científicos con Christos Davatzikos como investigador principal, de la Universidad de Pensilvania (EE UU), ha publicado en Nature Medicine un trabajo en el que se han identificado diferentes formas en que nuestro cerebro se desmorona con el paso de los años y que promete una medida más individualizada del envejecimiento. Analizaron casi 50.000 escáneres cerebrales que revelaron cinco formas distintas de atrofia cerebral asociada al envejecimiento y a la aparición de enfermedades neurodegenerativas. Aunque el ojo humano no puede detectar los cambios sutiles que existen entre estos cinco patrones, lograron identificarlos utilizando tecnología de aprendizaje automático. Los autores entrenaron un algoritmo mostrándole escáneres de 1.150 personas sanas de entre 20 y 50 años y de casi 9.000 personas a partir de esa edad, sanas y con deterioro cognitivo.
El proceso de envejecimiento cerebral está influenciado por diversos factores de estilo de vida, ambientales y genéticos, así como por patologías relacionadas con la edad y a menudo coexistentes. Los métodos de resonancia magnética e inteligencia artificial han sido fundamentales para comprender los cambios neuroanatómicos que ocurren durante el envejecimiento. Los estudios de población amplios y diversos permiten identificar patrones de cambio cerebral integrales y representativos que resultan de factores patológicos y biológicos distintos pero superpuestos, revelando intersecciones y heterogeneidad en las regiones cerebrales afectadas y los fenotipos clínicos. En este trabajo, los investigadores aprovecharon un método de aprendizaje de representación profunda de última generación, Surreal-GAN, y presentaron avances metodológicos y extensos resultados experimentales que aclaran la heterogeneidad del envejecimiento cerebral en una cohorte de 49,482 individuos de 11 estudios. Se identificaron y cuantificaron cinco patrones dominantes de atrofia cerebral para cada individuo mediante medidas respectivas, índices R. Sus asociaciones con factores biomédicos, de estilo de vida y genéticos proporcionan información sobre la etiología de las variaciones observadas, lo que sugiere su potencial como endofenotipos cerebrales para riesgos genéticos y de estilo de vida. Además, los índices R iniciales predicen la progresión de la enfermedad y la mortalidad, capturando los cambios tempranos como marcadores de pronóstico complementarios. Estos índices R establecen un enfoque dimensional para medir las trayectorias de envejecimiento y los cambios cerebrales relacionados. Son prometedores para diagnósticos precisos, especialmente en etapas preclínicas, facilitando el manejo personalizado de los pacientes y el reclutamiento de ensayos clínicos específicos basados en la expresión y el pronóstico endofenotípicos cerebrales específicos.
El cerebro humano sufre cambios estructurales durante el proceso de envejecimiento, pero las trayectorias de estos cambios varían notablemente entre los individuos, lo que pone de relieve la heterogeneidad en el envejecimiento cerebral. La compleja interacción de diversos factores, incluidos factores genéticos y de estilo de vida y enfermedades, contribuyen a esta heterogeneidad, ya sea exacerbando o protegiendo contra los procesos neuropatológicos relacionados con la edad. Además, cambios cerebrales relativamente sutiles en regiones o patrones espaciales específicos pueden surgir temprano en las etapas preclínicas de enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer. Por lo tanto, es esencial desentrañar los cambios neuroanatómicos heterogéneos asociados con el envejecimiento en un amplio espectro de individuos de una manera que sea representativa, reproducible y clínicamente interpretable. Estas investigaciones tienen el potencial de dilucidar la intrincada progresión de los mecanismos biológicos subyacentes, incluidos los neuropatológicos, especialmente si se combinan con biomarcadores directos de neuropatología disponibles. Además, pueden proporcionar valiosos marcadores tempranos para el diagnóstico, el pronóstico, la vulnerabilidad o la resiliencia, lo que guiará la identificación de intervenciones adecuadas. La neuroimagen desempeña un papel fundamental en el estudio del cerebro humano, permitiendo la cuantificación directa de estos cambios in vivo y a gran escala. Esto ha enriquecido nuestra comprensión de cómo el envejecimiento y las enfermedades influyen en la estructura y función del cerebro. La mayoría de los estudios anteriores se han basado en comparaciones de grupos de casos y controles, que no están diseñadas para abordar la heterogeneidad entre individuos y patologías. Algunos métodos de aprendizaje automático, aprovechando clasificaciones binarias, intentaron derivar biomarcadores de neuroimagen del envejecimiento cerebral a nivel individual; sin embargo, estos estudios todavía pasan por alto la heterogeneidad subyacente y derivan biomarcadores de un patrón típico o promediado de diversos cambios neuroanatómicos. Se han implementado varios enfoques de agrupación para analizar la heterogeneidad de las enfermedades neurológicas relacionadas con el envejecimiento a partir de datos de neuroimagen; sin embargo, suelen verse confundidos por numerosas variaciones en la estructura cerebral que no están relacionadas con el envejecimiento y la neuropatología. Además, su objetivo es agrupar a cada individuo en un único subtipo, pasando por alto que un individuo podría tener una mezcla de patologías subyacentes en diferentes etapas. A diferencia de los métodos anteriores, Surreal-GAN, un método reciente de aprendizaje de representación profunda y débilmente supervisado, ofrece un enfoque innovador y general aplicable para desenredar la heterogeneidad del envejecimiento cerebral. Al aprender múltiples transformaciones de un grupo de referencia (REF) (por ejemplo, individuos jóvenes y sanos) a un grupo objetivo (TAR) (por ejemplo, adultos mayores o pacientes con un fenotipo clínico específico), el modelo captura cambios cerebrales heterogéneos en relación con la población de referencia y los destila efectivamente a índices de representación de baja dimensión. Estos índices, aquí denominados índices R, indican la gravedad de los cambios cerebrales individualizados a lo largo de múltiples dimensiones, lo que potencialmente refleja la etapa de una mezcla de procesos neuropatológicos y biológicos subyacentes que inducen desviaciones de la distribución de una estructura cerebral de referencia. La contribución de este estudio es doble. Primero, amplía sustancialmente la metodología Surreal-GAN al introducir una estructura de correlación entre los índices R en un espacio latente de representación reducido, capturando así manifestaciones de atrofia de interacciones entre múltiples procesos neuropatológicos subyacentes (potencialmente coexistentes). En segundo lugar, se aplica esta metodología a un conjunto de datos grande y armonizado de múltiples estudios y sitios del consorcio iSTAGING, que consta de más de 50.000 participantes de 11 estudios de neuroimagen. Como el objetivo de los investigadores era capturar patrones de envejecimiento cerebral, en sus experimentos definieron el grupo REF como participantes menores de 50 años, edad en la que comienza a surgir un espectro más amplio de anomalías cerebrales y enfermedades que afectan al sistema nervioso, o las aceleran. Todos los demás individuos mayores de 50 años, incluidos aquellos con deterioro cognitivo leve (DCL) o demencia, se agruparon en el grupo TAR. Por lo tanto, establecieron una representación matemática de las dimensiones dominantes del envejecimiento cerebral neuroanatómico en esta cohorte y asociaron estas dimensiones con medidas cognitivas, clínicas, de estilo de vida y genéticas. Además, los análisis de supervivencia demostraron que los cambios cerebrales a lo largo de estas dimensiones predecían la progresión futura de la enfermedad y la mortalidad.
Análisis y conclusiones
El envejecimiento del cerebro humano se ve afectado de manera heterogénea por una interacción compleja de factores genéticos, estilo de vida y patológicos, lo que conduce a diversos cambios neuroanatómicos. Las investigaciones anteriores se pueden clasificar en estudios centrados en enfermedades y estudios de población. Las investigaciones centradas en las enfermedades a menudo examinan los patrones de atrofia cerebral asociados con patologías específicas, como la enfermedad de Alzheimer y las enfermedades neuropsiquiátricas, centrándose en las variaciones matizadas dentro de cohortes estrictamente definidas. Los estudios de población analizan una gama más amplia de patrones utilizando poblaciones generales, a veces sin patologías específicas confirmadas o en contextos de baja prevalencia de enfermedades. Esta investigación es una evolución de los estudios de población, que emplea un método de aprendizaje de representación profunda desarrollado recientemente, Surreal-GAN, para encontrar patrones de cambio basados en datos, en un conjunto diverso de datos armonizados de imágenes por resonancia magnética (IRM) de casi 50.000 personas adultas mayores. Utilizando este método, los investigadores consiguieron delinear los patrones predominantes y reproducibles de atrofia cerebral observados en el proceso de envejecimiento humano. Estos patrones, que se presume están influenciados por interacciones entre diversas enfermedades y factores intrínsecos, se examinaron más a fondo mediante análisis post hoc para iluminar sus correlatos genéticos, clínicos, cognitivos y de estilo de vida.
Además, ampliaron el modelo Surreal-GAN agregando una estructura de correlación en su espacio latente, lo que les permitió desenredar mejor los patrones de atrofia cerebral concurrentes y parcialmente superpuestos. El método mejorado identificó cinco dimensiones reproducibles de cambios neuroanatómicos denominados índices R: R1, atrofia subcortical; R2, atrofia de MTL; R3, atrofia parietotemporal; R4, atrofia cortical difusa; y R5, atrofia perisilviana. Fundamentalmente, el enfoque aplicado en este estudio permite la evaluación de niveles individualizados de expresión a lo largo de estas cinco dimensiones, ofreciendo así herramientas adicionales para el manejo personalizado de pacientes y la estratificación de ensayos clínicos. Si bien observaron patrones distintos y superpuestos de asociaciones de índices R con enfermedades y factores de riesgo, también encontraron correlaciones entre la expresión de las cinco dimensiones, lo que indica la coexpresión de los patrones de atrofia cerebral correspondientes en diversos grados. En conjunto, estos subrayan la interconexión y coexistencia de mecanismos biológicos o neuropatológicos subyacentes y sugieren que los índices R miden potencialmente el impacto de múltiples copatologías en el cerebro a nivel individual. El sistema dimensional ilumina las intrincadas relaciones entre factores patológicos y variaciones en el envejecimiento cerebral. La esclerosis múltiple muestra correlación con las dimensiones R3 a R5, al tiempo que respeta las estructuras profundas y los lóbulos temporales mediales, lo que se alinea con hallazgos previos de adelgazamiento cortical difuso en esta enfermedad, atribuido a lesiones patológicas que alteran las vías estructurales y las redes cerebrales globales. R3 y R5 también están asociados con la esquizofrenia y la enfermedad de Parkinson, alineándose con patrones establecidos de atrofia. Específicamente, en la esquizofrenia, la atrofia de la circunvolución temporal media, que contribuye a R3, está relacionada con alucinaciones auditivo-verbales, un síntoma destacado de este trastorno. R5 muestra amplias asociaciones con diversas enfermedades sistémicas, incluidos trastornos neuropsiquiátricos, enfermedades cardiovasculares y factores de salud inmune, y muestra las asociaciones más fuertes con los volúmenes de WMH. Estos hallazgos podrían explicarse en parte por el papel de la corteza insular en la regulación autónoma y el procesamiento de las emociones. Estudios recientes han reconocido cada vez más el papel de la ínsula en la depresión, el trastorno bipolar y la esquizofrenia, específicamente relacionados con los trastornos de la función interoceptiva. La depresión, por otro lado, se ha relacionado con lesiones de la sustancia blanca que pueden tener un papel causal en su etiología. Además, la coexistencia de distintas enfermedades en las mismas dimensiones puede proporcionar información sobre sus síntomas compartidos y el mayor riesgo mutuo. Por ejemplo, la esquizofrenia, la enfermedad de Parkinson y la demencia, que presentan superposiciones en dimensiones asociadas, presentan síntomas comunes como deterioro cognitivo y alucinaciones, y la esquizofrenia y la enfermedad de Parkinson se asocian con un mayor riesgo de demencia. Proyectar cohortes de pacientes con enfermedades específicas en el sistema dimensional utilizado ofreció información sobre la heterogeneidad de las enfermedades. Varias enfermedades crónicas, incluidas DCL/demencia, esclerosis múltiple y enfermedad de Parkinson, exhibieron una expresión elevada de múltiples dimensiones. Las diferencias individualizadas a lo largo de estas dimensiones asociadas probablemente reflejan sus distintas variaciones fenotípicas y patológicas. Por ejemplo, la EA58, una enfermedad neurodegenerativa prevalente entre las personas mayores, presenta una heterogeneidad considerable. Entre las cinco dimensiones, R2, R3 y R5 están fuertemente correlacionadas con DCL/demencia y muestran asociaciones diferenciales principalmente con las características típicas de la EA, incluido el deterioro cognitivo y el depósito anormal de amiloide y tau. R2 muestra asociaciones más fuertes con el deterioro de la memoria, mientras que R3 está más estrechamente asociado con la disfunción ejecutiva, características que se expresan de manera diferencial en pacientes con EA. A diferencia de R2 y R3, R5 revela asociaciones más débiles con amiloide y tau, pero asociaciones más fuertes con patología vascular y biomarcadores de inflamación en el LCR, que es una característica adicional de AD, que tal vez proporcione una medida de los efectos combinatorios de la copatología en atrofia en el año 61 d.C. La agrupación basada en estos índices R concisos puede permitir la identificación de subgrupos más homogéneos para el reclutamiento de ensayos clínicos o estrategias de tratamiento personalizadas.
Los cambios cerebrales que ocurren a lo largo de las dimensiones asociadas a la enfermedad pueden manifestarse durante las etapas preclínicas y proporcionar valores pronósticos para la conversión futura de la enfermedad y la mortalidad. R2, R3 y R5 indican el riesgo de progresión clínica a lo largo del continuo de la EA. R2 y R3 se destacan como predictores clave para la conversión clínica de NC a DCL y de DCL a demencia, respectivamente. Estos resultados son consistentes con la conocida afectación temprana del hipocampo y MTL (R2) en la EA y la posterior diseminación de la patología a las regiones parietales posteriores (R3). En cuanto al riesgo de mortalidad, la edad cronológica y el sexo masculino emergen como los factores de riesgo más fuertes. Al controlarlos, los índices R iniciales, particularmente el R5, conservan valores pronósticos significativos. Estos hallazgos subrayan aún más no sólo la aplicabilidad clínica de los índices R en el pronóstico de la enfermedad, sino también la importancia de descubrir intervenciones dirigidas a factores asociados con estas dimensiones para mitigar el riesgo. Los análisis del estilo de vida y los factores ambientales realizados por estos investigadores dilucidaron correlatos adicionales de los índices R, sugiriendo así posibles intervenciones para abordar dimensiones específicas. El tabaquismo y el consumo de alcohol, dos factores de riesgo importantes en muchas enfermedades, se asocian negativamente con la atrofia cortical, principalmente en las dimensiones R4 y R5, con efectos menores en R3. Estos hallazgos se alinean con estudios previos que revelaron atrofia global con un mayor consumo de alcohol y tabaquismo. Además, los hábitos alimentarios diarios se correlacionan con R4 y R5, teniendo asociaciones negativas (té y cereales) o positivas (queso, café y sal), en línea con observaciones anteriores. La gestión directa del estilo de vida o la investigación de los mecanismos subyacentes podrían generar intervenciones factibles, aunque se necesitan más estudios para comprender las relaciones causales. La expresión de cualquiera de los cinco fenotipos intermedios identificados en este estudio puede servir como indicador de la participación activa de los respectivos factores de riesgo genéticos y de estilo de vida, lo que provoca un manejo más agresivo de los pacientes, así como el reclutamiento para los respectivos ensayos clínicos. Más allá de los factores de la vida diaria, ciertas experiencias de la vida también tienen asociaciones con el envejecimiento cerebral en todas las dimensiones. La asociación de R1 y R3 con factores relacionados con el embarazo explica parcialmente su desviación ligeramente mayor con respecto a la edad cronológica en las mujeres. En particular, se ha demostrado que el parto ejerce una influencia a largo plazo en la edad cerebral de las mujeres en la vejez, lo que posiblemente contribuya a que el cerebro tenga un aspecto “joven” y se presume que está parcialmente relacionado con fluctuaciones en los mecanismos hormonales o inflamatorios. Este estudio avanza en la comprensión al mapear estos efectos en dimensiones específicas de los cambios cerebrales además de la edad cerebral general. En los participantes CN, R2 se correlacionó negativamente con el peso al nacer, lo que coincide con hallazgos previos de volúmenes reducidos del hipocampo y dificultades de aprendizaje entre niños nacidos prematuros con muy bajo peso al nacer. Las variantes genéticas que influyen en la heterogeneidad del envejecimiento cerebral proporcionan información adicional para las estrategias de intervención, particularmente en el desarrollo de fármacos. Los análisis genéticos realizados en este estudio han revelado 73 polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) asociados con las cinco dimensiones, incluidos 38 SNP sin rasgos asociados en el catálogo GWAS. Los SNP identificados previamente se correlacionan con varios rasgos clínicos que validan nuestros hallazgos. Por ejemplo, los loci R3 están relacionados con rasgos relacionados con la esquizofrenia, mientras que los loci R5 muestran asociaciones con afecciones cardiovasculares y neuropsiquiátricas, junto con hiperintensidades de la sustancia blanca. Además, la dimensión R1 muestra una correlación con el conjunto de genes vinculados a la respuesta al cortisol. Esto sugiere un posible impacto relacionado con el estrés en los cambios morfológicos en el cuerpo estriado, la región conectada a R1 y que se ha demostrado que está muy influenciada por el estrés. La identificación de estos SNP y genes asociados podría informar el descubrimiento de fármacos o los esfuerzos de reutilización para intervenciones dirigidas a estas dimensiones. Las cinco dimensiones derivadas aquí están limitadas por la resolución y el detalle que ofrece la resonancia magnética, a saber, patrones de atrofia regional de la materia gris y blanca, medidas de enfermedad isquémica de vasos pequeños y expansión de los espacios del LCR. Como tales, no miden directamente los procesos neuropatológicos subyacentes que conducen a esta atrofia cerebral; sin embargo, nos permiten evaluar directamente el impacto personalizado de factores de riesgo específicos en los cambios cerebrales mediante mediciones más precisas y estandarizadas. Por lo tanto, pueden ofrecer oportunidades para la gestión personalizada de pacientes y el reclutamiento de ensayos clínicos. En particular, las dimensiones representadas por los índices R permiten proporcionar planes terapéuticos más personalizados y recomendaciones de estilo de vida adaptadas a los niveles de expresión individuales. Además, más allá de facilitar el reclutamiento específico de pacientes, los cinco índices R también contribuyen a un diseño de ensayos clínicos más optimizado desde varias otras perspectivas. Por ejemplo, el seguimiento de los cambios en índices R específicos puede contribuir a la evaluación de la eficacia del ensayo y aumentar su poder. Además, se puede emplear una combinación de índices R y otras variables clínicas para establecer puntos de referencia de ensayos estratificados debido a su indicación de la velocidad de progresión de la enfermedad individualizada al inicio del ensayo. Si bien este estudio ha incluido una población amplia y diversa para la capacitación y el análisis, es esencial reconocer ciertas limitaciones. Una limitación es la subrepresentación de patologías poco comunes, lo que limita la representación de todas las neuropatologías según los cinco patrones actuales. Además, el tamaño de muestra restringido para ciertas enfermedades, como la enfermedad de Parkinson, puede afectar aún más el poder de los análisis realizados en este estudio para correlacionar los índices R con la patología. Además, la elección del umbral de edad se basó tanto en las tendencias de envejecimiento conocidas como en la disponibilidad de datos, dado el número relativamente limitado de personas menores de 40 años. Los investigadores reconocen que este enfoque puede ocultar ciertos cambios preclínicos dentro del grupo de referencia, lo que podría reducir el poder de este estudio. A pesar de estas limitaciones, la metodología Surreal-GAN mejorada demuestra una amplia aplicabilidad y un potencial sustancial para el descubrimiento de patrones, lo que permite una adaptación optimizada adaptada a diversas preguntas de investigación, teniendo en cuenta las diferencias en la disponibilidad y curación de datos entre diferentes diseños de estudio. Además, el actual sistema de coordenadas de cinco dimensiones utilizado por estos investigadores puede servir como base para futuras investigaciones sobre el envejecimiento cerebral, al ofrecer una mayor especificidad en la investigación de las relaciones con las redes funcionales del cerebro mediante resonancia magnética funcional y los mecanismos biológicos subyacentes a través de datos genómicos, transcriptómicos y proteómicos. Además, sienta las bases para un sistema futuro ampliado y enriquecido aún más por la heterogeneidad neuroanatómica que se encuentra en poblaciones de pacientes que no están ampliamente representadas en la muestra actual utilizada para este estudio, incluida la demencia frontotemporal, la demencia con cuerpos de Lewy y otras enfermedades neurodegenerativas. La expansión continua de este sistema de coordenadas neuroanatómicas, así como su acceso web fácil y gratuito a través de la nube, se encuentran entre los principales objetivos del gráfico cerebral de neuroimagen (neuroimagingchart.com) desarrollado por este equipo de investigadores.
En resumen, este estudio caracterizó la heterogeneidad neuroanatómica relacionada con el proceso de envejecimiento al ofrecer un sistema de representación de cinco dimensiones con cinco firmas cerebrales distintas. A medida que el consorcio que ha realizado este estudio analice datos de imágenes adicionales, incluida la resonancia magnética funcional y de difusión y la tomografía por emisión de positrones amiloide y tau, seguirá ampliándose y enriqueciéndose. Actualmente, este sistema dimensional ofrece un medio para analizar la heterogeneidad de la atrofia cerebral, capturada por la resonancia magnética estructural, y para comprender mejor sus relaciones con factores demográficos, patológicos y de estilo de vida, así como con variantes genéticas. Además, puede contribuir al diagnóstico personalizado y al tratamiento de los pacientes, así como a una mayor precisión y eficacia de los ensayos clínicos.
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