11/09/2024 > 27/09/2024
El siguiente equipo de investigadores de Altos Labs (San Diego, California, EEUU): Sanjeeb Kumar Sahu, Pradeep Reddy, Jinlong Lu, Yanjiao Shao, Chao Wang, Mako Tsuji, Estrella Nuñez Delicado (Universidad Católica San Antonio de Murcia, Guadalupe, España) y Concepcion Rodriguez Esteban, liderado por Juan Carlos Izpisua Belmonte, ha probado que utilizando una técnica de reprogramación celular parcial dirigida se consigue eliminar células estresadas y senescentes, mejorando la salud y la esperanza de vida en modelos de ratón (concretamente modelo del síndrome de progeria de Hutchinson-Guilford), sin inducir tumores o daño orgánico.
Según explica la editora, Melissa L. Norton, la reprogramación celular parcial a través de la expresión cíclica del factor de transcripción 4 de unión al octámero, la región determinante del sexo Y-box 2, el factor similar a Kruppel 4 y el oncogén de mielocitomatosis celular (OSKM) mejora la salud y la esperanza de vida en modelos de ratón, pero puede provocar la inducción de tumores o daño orgánico. En este estudio, Sahu y sus colegas utilizaron virus adenoasociados para administrar OSK bajo el control del promotor del inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina 2a (Cdkn2a) para dirigirse específicamente a células estresadas y senescentes en un modelo de ratón del síndrome de progeria de Hutchinson-Guilford. El tratamiento prolongó la esperanza de vida y mejoró la aptitud física general, asociada con un cambio en el transcriptoma hacia el observado en ratones más jóvenes. Se producen efectos similares en ratones de tipo salvaje envejecidos y el tratamiento no aumentó la aparición de tumores, lo que sugiere que dirigir la reprogramación celular parcial a poblaciones celulares específicas puede ser una estrategia de rejuvenecimiento más viable en el futuro.
Resumen del estudio
El envejecimiento es un proceso multifactorial complejo asociado con la desregulación del epigenoma, el aumento de la senescencia celular y la disminución de la capacidad de rejuvenecimiento. La expresión cíclica a corto plazo del factor de transcripción de unión al octámero 4 (Oct4), la región determinante del sexo Y-box 2 ( Sox2 ), el factor similar a Kruppel 4 ( Klf4 ) y el oncogén de mielocitomatosis celular ( cMyc ) ( OSKM ) en ratones de tipo salvaje mejora la salud, pero no distingue los estados celulares, lo que plantea riesgos para las células sanas. Aquí, administramos una dosis única de virus adenoasociados (AAV) que albergan OSK bajo el control del promotor del inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina 2a ( Cdkn2a ) para reprogramar parcialmente de forma específica las células envejecidas y estresadas en un modelo de ratón del síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS). Los ratones mostraron una expresión reducida de citocinas proinflamatorias y una mayor esperanza de vida tras la expresión de OSK específica de células envejecidas. En particular, la médula ósea y el bazo mostraron cambios pronunciados en la expresión génica, y la reprogramación parcial en ratones HGPS envejecidos conducida a un cambio en la composición celular del compartimento de células madre hematopoyéticas hacia la de los ratones jóvenes. La administración de AAV que portaban Cdkn2a-OSK a ratones de tipo salvaje envejecidos naturalmente también retrasó los fenotipos de envejecimiento y aumentó la esperanza de vida sin alterar la incidencia del desarrollo de tumores. Además, la inyección intradérmica de AAV que portaban Cdkn2a – OSK condujo a una mejor cicatrización de heridas en ratones de tipo salvaje envejecidos. La expresión de CDKN2A – OSK en fibroblastos primarios humanos envejecidos o estresados condujo a una expresión reducida de genes relacionados con la inflamación, pero no alteró la expresión de genes relacionados con el ciclo celular. Por lo tanto, este enfoque de reprogramación parcial dirigida puede facilitar el desarrollo de estrategias para mejorar la salud y la esperanza de vida y aumentar la resiliencia en los ancianos.
REFERENCIAS:
www.science.org /doi/10.1126/scitranslmed.adg1777
DOI:10.1126/scitranslmed.adg1777
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