La Fundación Longenia divulga esta información como parte de su misión corporativa, que consiste en promover y desarrollar todo tipo de actividades para conseguir la universalización de la extensión sin límites de la longevidad saludable, es decir, para todas las personas, empezando por las más vulnerables, entre otras causas, por envejecimiento, discapacidad intelectual y del desarrollo, sin acceso a atención sanitaria y sociosanitaria suficiente, y por residir en zonas lejanas, aisladas o con sistemas de salud deficientes.
El pasado 2 de marzo de 2024, la revista Nature Communications publicó un artículo de Ali Doğa Yücel y Vadim N. Gladyshev, del Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, de Boston (EE.UU.), en el que exponen los resultados del análisis de los avances recientes en el rejuvenecimiento inducido por reprogramación y ofrecen una revisión crítica de este procedimiento y su relación con la naturaleza fundamental del envejecimiento. Analizan además comparativamente los enfoques de reprogramación parcial, reprogramación completa y transdiferenciación, evaluando las preocupaciones de seguridad y enfatizando la importancia de distinguir el rejuvenecimiento de la desdiferenciación. Finalmente, resaltan las oportunidades de traducción que ofrece el enfoque de rejuvenecimiento inducido por reprogramación.
La Reprogramación Celular Parcial mejora las características del envejecimiento.
RESUMEN.
El envejecimiento de los organismos está inherentemente relacionado con el envejecimiento de sus células y sistemas constituyentes. La reducción de la edad biológica del organismo puede ser asistida por la reducción de la edad de sus células, un enfoque ejemplificado por la reprogramación celular parcial a través de la expresión de factores de Yamanaka o la exposición a cócteles químicos. Es crucial proteger la identidad del tipo celular durante la reprogramación parcial, ya que las células necesitan retener o recuperar rápidamente sus funciones después del tratamiento. Otra cuestión crítica es la capacidad de cuantificar la edad biológica a medida que las células más viejas reprogramadas adquieren estados más jóvenes.
Durante el último siglo, los avances notables en medicina y salud pública han contribuido significativamente a un aumento sustancial de la esperanza de vida humana promedio. Las enfermedades asociadas con el envejecimiento son ahora las principales causas de mortalidad en humanos en todo el mundo. Sin embargo, los tratamientos centrados en la enfermedad tienen limitaciones, ya que la incidencia aumenta en paralelo para muchas enfermedades crónicas y el tratamiento de una enfermedad a menudo hace poca diferencia en la carga total de enfermedad. Como tal, las enfermedades relacionadas con el envejecimiento son cada vez más difíciles de controlar a medida que los pacientes envejecen. Ahora nos enfrentamos a una situación en la que la medicina geriátrica se vuelve progresivamente menos práctica.
INTRODUCCIÓN.
Los tratamientos preventivos dirigidos al envejecimiento presentan un potencial considerable como un enfoque alternativo para combatir las enfermedades relacionadas con el envejecimiento. Sin embargo, para controlar el proceso de envejecimiento, ya sea ralentizándolo o revirtiéndolo, necesitamos comprender los mecanismos fundamentales del envejecimiento. Por ejemplo, ahora se reconoce ampliamente que la información epigenética se pierde progresivamente durante la vida de un organismo, alterando la homeostasis celular. Los biomarcadores epigenéticos del envejecimiento (relojes de envejecimiento) pueden predecir la edad biológica a través de una variedad de enfoques de entrenamiento, incluso cuando se basan sólo en la varianza de la metilación del ADN durante el envejecimiento. Curiosamente, la readquisición de la información epigenética perdida puede observarse durante el proceso de rejuvenecimiento natural que ocurre durante la embriogénesis temprana, así como durante la reprogramación celular. Estas estrategias están en línea con la noción de Rejuvenecimiento Inducido por Reprogramación (RIR), un descubrimiento reciente en el que las células viejas pueden volver a un estado más joven mediante tratamientos químicos o con factores de transcripción. La RIR se logra comúnmente a través de una reprogramación celular parcial, un método en el que las células experimentan transitoriamente una reprogramación de células madre pluripotentes inducidas (iPSC). Con esta perspectiva, en el artículo se discuten los avances recientes en esta área, ofreciendo información sobre cómo se relacionan con la naturaleza del envejecimiento y el rejuvenecimiento, y destacando las posibles ventajas y desventajas de esta RIR y su potencial traslacional.
Se ha demostrado que la reprogramación celular parcial puede mejorar la función fisiológica de las células madre musculares humanas, mejorar el transcriptoma y metaboloma. La reprogramación parcial tiene un potencial terapéutico significativo debido a su capacidad para el rejuvenecimiento celular. Hay dos enfoques principales que pueden ayudar a realizar las aplicaciones terapéuticas de este procedimiento. El rejuvenecimiento del organismo es el enfoque más desafiante pero también el más directo, debido a su potencial para revertir el envejecimiento de una manera que es independiente de la identidad de las células a las que se aplica. Los métodos para revertir el envejecimiento tienen el potencial de generar terapias que sean más eficientes y efectivas que aquellas que apuntan simplemente a ralentizar los procesos de envejecimiento. El rejuvenecimiento del organismo se puede lograr de dos maneras. El primer método, la edición directa de la línea germinal, podría equipar a cada célula en el cuerpo adulto con 4 F (OSKM, cuatro factores Yamanaka), pero actualmente está prohibido editar el genoma de los humanos debido a preocupaciones éticas y de seguridad. El segundo método implica la administración de factores Yamanaka en forma de ADN o ARNm con los sistemas utilizados en la terapia génica. La efectividad de este enfoque actualmente está limitada por la baja eficiencia de los sistemas de administración existentes en ciertos tejidos y su especificidad de órgano insuficiente. Sin embargo, con más avances en estos métodos, pueden resultar factibles terapias de reprogramación celular parcial más precisas y eficientes. Hasta ahora, la mayoría de los estudios de reprogramación celular parcial a nivel de organismo completo in vivo se han realizado en ratones quiméricos inducibles por OSKM, con una excepción en la que se utilizó el sistema de administración AAV9 para administrar los factores OSK. Es más probable que la reprogramación celular parcial específica de un tejido o sistema produzca resultados positivos como medida terapéutica en el futuro cercano porque se espera que la reprogramación parcial produzca resultados diferentes en varios tejidos.
También se ha demostrado que la reprogramación celular parcial puede mejorar el transcriptoma y el metaboloma del envejecimiento del ratón in vivo, rejuvenecer los fibroblastos dérmicos humanos a nivel multiómico y revertir el reloj epigenético in vitro. Además, la reprogramación parcial puede restaurar la función visual en ratones, prevenir los cambios fisiológicos relacionados con la edad y prolongar la vida útil restante en ratones de tipo salvaje. El potencial clínico de la reprogramación celular parcial es innegable, pero la tecnología tiene sus inconvenientes. En este artículo se analizan las posibles direcciones futuras de la Reprogramación Celular Parcial (RCP) para aplicaciones terapéuticas y mecanismos biológicos que apoyan la RIR. Por último, se analizan las preocupaciones de seguridad de la reprogramación parcial y la importancia de aislar la RIR de la desdiferenciación.
DIRECCIONES FUTURAS Y PREGUNTAS ABIERTAS
Durante el proceso de envejecimiento, ciertos loci (sitios o ubicaciones físicas en un genoma) se regulan cada vez más para disminuir la variación de la metilación, mientras que otros loci muestran un aumento de la variación debido a la falta de regulación. Esto sugiere que varios genes contribuyen al envejecimiento de manera diferente. La reprogramación parcial no proporciona un rejuvenecimiento selectivo, más bien, reprograma una amplia porción del epigenoma, incluidas partes que regulan genes que no son críticos para el envejecimiento. Esta falta de especificidad puede hacerse evidente durante la Reprogramación Celular Parcial (RCP) de todo el organismo porque cada tejido toma un camino diferente. El rejuvenecimiento selectivo y dirigido en varios tejidos proporcionaría un rejuvenecimiento integral, seguro y sinérgico en todo el cuerpo. Para lograrlo, se deben comprender mejor los mecanismos RIR para rejuvenecer ciertos loci en varios tipos de células.
La evidencia actual sugiere que la pluripotencia no está inherentemente vinculada al proceso de rejuvenecimiento. Sin embargo, sigue sin estar claro si la pluripotencia o ciertos estados celulares de transición pueden desacoplarse completamente del rejuvenecimiento. Una pregunta clave que debe investigarse es si ciertos componentes que contribuyen a la reversión de la edad biológica pueden rejuvenecer todo el epigenoma o solo ciertos loci. Los genes asociados a la EMT y la pluripotencia parecen desempeñar papeles significativos durante el rejuvenecimiento, contribuyendo al 37% y al 35% del rejuvenecimiento del reloj transcriptómico, respectivamente. Ambos grupos de genes conducen a una pérdida de identidad celular. El mismo análisis sugiere que las interacciones celulares de integrinas, la formación de colágeno y los grupos de genes de la organización de la matriz extracelular contribuyen al rejuvenecimiento de la edad transcriptómica. Si ciertos factores de transcripción que regulan estos grupos contribuyen al rejuvenecimiento, podrían potencialmente rejuvenecer las células sin ningún signo de pérdida de identidad celular. Sin embargo, cabe señalar que la expresión de estos factores de transcripción potenciales durante un período prolongado no garantiza el rejuvenecimiento de todo el epigenoma. Un problema similar surge en el caso de la conversión directa de células de sangre periférica a células madre neuronales. Si existe un límite para el rejuvenecimiento cuando no está presente la red de pluripotencia, debe entenderse el impacto de los loci que permanecen epigenéticamente viejos.
La baja eficiencia de la reprogramación celular parcial sigue siendo un problema, ya que sólo alrededor del 25% de las células en cultivo se reprograman parcialmente. Ahora se realizan investigaciones en el campo de la reprogramación de iPSC para comprender los factores que reducen la eficiencia de la reprogramación, como los remodeladores de cromatina y los factores de transcripción reguladores. Aplicar la misma lógica a la reprogramación celular parcial es esencial para aumentar la eficiencia general de la técnica. También es importante señalar que algunos factores clave que disminuyen la eficiencia de la reprogramación están asociados con la preservación de la identidad celular. La preservación de la identidad celular debe considerarse al aumentar la fracción de células rejuvenecidas.
Además, la persistencia del rejuvenecimiento mediado por la reprogramación celular parcial es un aspecto que requiere más investigación. Un análisis transcripcional de células adipogénicas, reprogramadas durante tres días y luego seguidas durante diez días adicionales, sugiere que los programas genéticos amplios continúan exhibiendo rejuvenecimiento. Sin embargo, es crucial notar que los estados de identidad celular de estas células después de la reprogramación parcial no son idénticos a los de sus células parentales. Es esencial investigar en detalle si estas células mantienen sus estados rejuvenecidos después del período de reprogramación, pierden todos los signos de rejuvenecimiento al revertir a su estado celular inicial o experimentan una pérdida acelerada de sus estados juveniles en comparación con las células normales. Por lo tanto, la longevidad de los efectos de rejuvenecimiento mediados por la reprogramación parcial continúa siendo una pregunta relevante y sin resolver.
Existen preocupaciones legítimas sobre la seguridad de la reprogramación parcial mediada por OSK(M). Para traducir la investigación en este campo en terapias clínicas, es necesario realizar más investigaciones sobre la hoja de ruta de la reprogramación parcial. Además, para evaluar mejor los resultados de los estudios de reprogramación cíclica in vivo, se debe realizar una reprogramación cíclica in vitro y se debe identificar la diferencia entre la reprogramación parcial cíclica y la continua.
En conclusión, si bien la reprogramación parcial tiene un gran potencial terapéutico, el verdadero enfoque debería estar en la investigación sobre el rejuvenecimiento, definiendo su naturaleza y las formas de cuantificarlo. Comprender el rejuvenecimiento también es clave para el éxito de la traducción, ya que los beneficios de la reversión del envejecimiento deben sopesarse frente a los riesgos. Se requieren más investigaciones sobre la seguridad y las respuestas específicas de los tejidos de esta técnica.